免疫性不孕的发病机制及治疗

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　　正常性生活情况下，机体对生殖过程中任一环节产生自发性免疫，延迟受孕二年以上，称为免疫性不孕症。免疫性不孕症有广义与狭义之分。广义的免疫性不孕症是指机体对下丘脑—垂体—卵巢(睾丸)轴任一组织抗原产生免疫，女性可表现为无排卵、闭经，男性可表现为精子减少或精子活力降低。通常所指的免疫性不孕症是指狭义的，即不孕夫妇除存在抗精子免疫或抗透明带免疫外，其他方面均正常。
　　生殖系统的自身抗原在两性均可激发免疫应答，导致自身免疫性不孕症，如男性抗精子免疫性不孕和女性抗透明带免疫不孕。精子抗原还可引起女性同种抗精子免疫反应，称为同种抗精子免疫不孕。
　　已有大量的实验和临床资料证实抗精子抗体可致不孕，在不育患者中约占10％～30％。有关抗透明带抗体的研究则较少，一般认为它可致女性不育，但许多问题尚待证实。
　　免疫不孕是相对概念，是指免疫使生育力降低，暂时导致不育。不育状态能否持续取决于免疫力与生育力间的相互作用，若免疫力强于生育力，则不孕发生，若后者强于前者则妊娠发生。不孕常有多种因素同时存在，免疫因素亦可作为不孕的唯一原因或与其它病因并存。
　　第1节抗精子免疫与不孕
　　抗精子免疫包括抗精子体液免疫(抗精子抗体)和抗精子细胞免疫。在正常性生活中，精液介入女性生殖道类似组织移植，所激起的免疫应答可能以细胞免疫为主。目前对抗精子抗体的研究积累了大量的资料，但对细胞介导的抗精子免疫尚未引起足够重视，有待进一步研究。
　　Landsteiner于本世纪初首次证实动物实验可诱导抗精子抗体的产生。50年代Rümker报道不孕患者血清中存在抗精子抗体。已发现输精管结扎术后、男性同性恋中血清抗精子抗体发生率约50％一80％。在原因不明不孕中抗精子抗体的阳性率约20％。
　　【发病机制】
　　机体的免疫系统具有保护自身抗原，识别并排斥外来抗原的作用。在正常情况下，由于机体的免疫系统平衡协调作用，不会对身抗原产生免疫损伤；外来抗原能否刺激机体产生有效的免疫应答，取决于入侵抗原的性质、剂量、入侵途径、入侵时机体的免疫状况及有无佐剂等。因此同一抗原刺激不同机体，甚至同一抗原在不同时间刺激同一机体，可产生不同的免疫效果。
　　1．男性抗精子抗体的产生精子虽为自身抗原，但它于青春期才出现，被自身免疫系统视为“异己”。然而血睾屏障阻碍了精子抗原与机体免疫系统的接触，不会产生抗精子的免疫反应。若血睾屏障发育不完善或遭到破坏，如手术、外伤、炎症等，导致精子外溢或巨噬细胞进入生殖道吞噬消化精子细胞，其精子抗原激活免疫系统，产生抗精子抗体。
　　抗精子抗体产生的另一个可能原因是抑制性T淋巴细胞数量减少或活性下降。此细胞存在于附睾和输精管的皮下组织中。正常情况下，由睾丸网及其输出管漏出的少量精子抗原可激活抑制性T细胞，使成熟B细胞识别抗原的过程变得迟钝，降低了机体对精子抗原的体液免疫反应，形成免疫耐受。当抑制性T细胞数量或活性下降以及精液内补充抑制性T细胞的因子缺乏时，可产生抗精子抗体。
　　2．女性抗精子抗体的产生正常精液中含有前列腺素E和一种糖蛋白，具有免疫抑制作用，精液沉淀素具有抗补体活性。这些免疫抑制因素在正常情况下可抑制女方免疫活性细胞针对精子抗原的免疫应答，诱导免疫耐受。若丈夫精液中免疫抑制因子的缺乏可导致女方产生抗精子抗体。夫妻双方的生殖道感染可致女方抗精子抗体的产生，可能是由于感染使局部的非特异性免疫反应加强引起的。临床研究表明，男方精液中白细胞增加与女方生殖道局部和血清中抗精子抗体的发生明显相关，提示感染因子作为天然佐剂，免疫相关细胞与精子抗原共同介入女性生殖道，产生同种抗精子免疫。
　　在生殖道粘膜破损的情况下性交，可使精子抗原通过破损的粘膜上皮屏障，进入上皮下的T淋巴细胞，产生抗精子抗体。异性间的肛交或口交是女性产生抗精子抗体的原因之一。另外，某些助孕技术如直接腹腔内人工授精，可导致大量精子进入腹腔，被腹腔中的巨噬细胞吞噬后，将精子抗原传递至盆腔淋巴结内的辅助性T淋巴细胞，从而诱发抗精子的免疫反应，使血清中出现暂时的抗精子抗体升高。
　　3．抗精子抗体干扰生育的环节
　　(1)抗精子头部的抗体可干扰精子获能及头粒反应。
　　(2)细胞毒抗体在补体参与下使精子细胞膜损伤，精子死亡，抗精子尾干的抗体抑制精子活动。
　　(3)抗精子抗体的Fc段与宫颈粘液糖蛋白结合，干扰精子穿过排卵期宫颈粘液。
　　(4)抗精子抗体的调理作用增强生殖道局部吞噬细胞对精子的吞噬作用。
　　(5)抗精子头部的抗体能阻止精子与透明带及卵细胞膜结合，抑制受精。

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　　【抗精子抗体的检测及诊断】
　　1．检测方法及临床意义抗精子抗体的检测方法有10余种，不同的方法，其敏感性、特异性及重复性有所不同。
　　理想的检测抗精子抗体的方法应该是：①能确定免疫球蛋白类型；②能作抗体定量；⑧能判定抗体在精子上的结合部位；④方法的敏感性、特异性、重复性好。因为，免疫球蛋白的类型不同，所选择的治疗方法亦不同。抗体结合于精子的百分率不同或抗体的滴度不同，对生育力的影响亦不同。抗体滴度越高或结合有抗体的精子百分率越高则对生育力的损害越大。再者，抗体在精子上结合部位的不同，对生育力的损害也不同。结合于精子头部的抗精子抗体对生育力的影响较大，而结合于尾尖部的抗体对生育力无影响。由于血液循环中的抗精子抗体与生殖道局部抗体的存在并不一致，而在生殖道局部尤其是精子表面的抗体对生育力有直接影响，故检测生殖道局部包括宫颈粘液、精子表面的抗精子抗体有很重要的临床意义。
　　2．适合检测抗精子抗体的人群(1)不育妇女，①性交后试验异常；②原因不明的不育；③生殖道感染；④有肛交或口交史；⑤行IVF-ET多次失败。
　　(2)不育男子：①精子自发凝集；②有睾丸外伤、手术或活检史；⑧输精管阻塞；④有输精管吻合手术史；⑤有生殖道感染史。
　　【治疗方法】
　　1．同种免疫的治疗
　　(1)隔绝疗法：每次性生活时使用避孕套可避免精子抗原对女方的进一步刺激。几个月以后，不孕夫妇可去除避孕套行性生活，或行人工授精。但此法并不能改善妊娠率，可作为辅助治疗。
　　(2)免疫抑制疗法：肾上腺皮质激素类药物具有抗炎、干扰巨噬细胞对抗原的加工及降低补体对精子的细胞毒作用。常用方法有低剂量持续疗法、高剂量间歇疗法及阴道局部用药等三种。常用药物有强的松、地塞米松和甲基强的松龙。一些学者报道强的松龙可降低血清抗精子抗体的水平，增加妊娠机会。但有学者行随机、双盲的前瞻性研究表明，免疫治疗并未改善生育力。大剂量用药，副作用较大，不孕夫妇不易接受。
　　(3)宫腔内人工授精：当不孕妇女宫颈粘液中存在抗精子抗体干扰生育时，可将其丈夫的精液在体外进行处理，分离出高质量精子行宫腔内人工授精。避开了宫颈粘液中抗精子抗体对精子通过的限制作用。据报道行多周期IUI后，约15％患者妊娠。
　　(4)精液处理以去除抗精子抗体：用洗涤精子的疗法去除精子表面的抗体并不成功，因为抗体—抗原有高度的亲合力。将精子置于低pH或高锌离子溶液中以分离抗体将引起不可逆的精子活力丧失。将精子置入高血清浓度溶液中可减少可检测的抗精子抗体(MAR法)，在将精子重悬于无血清培养液中，抗体重新出现。这种精液处理并不能改善妊娠率。将结合抗精子抗体的精子与未结合抗精子抗体的冻融膜片断孵育，以吸收抗精子抗体。但这种方法导致回收的活精子减少。
　　(5)IVF-ET和GIFT：Clarke等证实当精子表面结合IgA、IgG抗精子抗体的活精子数超过80％时，IVF-ET的受精率明显减低，尤其是结合在精子头部的抗精子抗体损害体外卵受精，结合于尾部的抗体则不然。其它研究也证实用含抗精子抗体的血清的培养液孵育精卵时，使受精力损害，而用不含抗精子抗体的血清培养时，可改善受精力并达到无抗精子抗体的水平。
　　用GIFT治疗男性免疫不孕，IgG或IgA类抗精子抗体结合于精子表面>70％，16对夫妇周期妊娠率为24％。
　　第2节抗透明带免疫性不孕
　　透明带(zonapellucid，ZP)是一层包绕着卵母细胞及着床前孕卵的非细胞性明胶样酸性糖蛋白膜，内含特异性精子受体，在诱发精子顶体反应、精卵识别、结合、穿透和阻止多精子入卵的过程中起着重要作用。实验研究表明，透明带抗原可刺激同种或异种抗体产生免疫应答，透明带经抗血清处理后，失去了与同种精子的结合能力；在体内，透明带抗体能干扰孕卵表面的透明带脱落而妨碍着床。
　　由于猪ZP对异种哺乳动物有很强的免疫原性，其抗体同人ZP有交叉反应，并且具有阻断人精卵相互反应的能力，其来源广泛，而人卵ZP来源有限，故学者们用猪ZP作抗原来检测人血清抗ZP抗体。70年代，Shivers与Dunbar首次应用间接免疫荧光试验，以猪ZP作抗原检测人血清中抗ZP抗体，发现大部分原因不明不孕妇女血清中存在透明带抗体。后来得到许多研究人员的证实。目前认为，透明带抗体是女性不育的原因之一。
　　【发生机制】
　　人卵泡的发育经历了四个发育阶段；始基(原始)卵泡—初级卵泡—次级卵泡—成熟卵泡，女性出生至青春期，卵泡停留在初级卵泡阶段，因而卵母细胞的成熟和透明带的形成均晚于机体的免疫系统形成与成熟，透明带可作为异物刺激机体产生免疫应答。但是因透明带在每次排卵后在局部少量反复吸收，其免疫应答的方式主要为免疫耐受，而非免疫损伤。在此过程中，机体抑制性T细胞对抗原的先识别可能起重要作用。当机体受到与透明带有交叉抗原性的抗原刺激，或各种致病因子使透明带抗原变性时，导致体内辅助性T细胞优势识别，最终机体产生损伤性抗透明带免疫，使生育力降低。
　　透明带抗体在透明带免疫中起着重要作用，它降低生育的机制有：①封闭精子受体，阻止精子与透明带结合；②使透明带变硬，即使受精发生，也因透明带不能从孕卵表面脱落而干扰着床。
　　目前对透明带免疫的发生机制尚不完全清楚，有待于进一步研究。
　　【透明带抗体在不孕者的发生率】
　　Kamada等用被动血凝法检测1872例不孕妇女血清，表明45例阳性，为2.4％，372例对照组中仅3例阳性，占0.05％(其中2例非孕妇女，1例为孕妇)。320例不明原因妇女阳性率为5.6％，1552例原因已明不孕妇女阳性率1.7％，前者高于后者，有显著差异(P
　　【诊断】
　　1．病人的选择①不孕期超过3年；②除外其它不孕原因；③考虑有受精障碍，如IUI、GIFT失败。
　　2．检测方法若采用可靠的检测方法证实血清透明带抗体的存在，亦可经体外实验证实血抗透明带抗体干扰人精卵结合，则可肯定临床诊断。
　　【治疗】
　　抗透明带免疫性不孕症是一种自身免疫性疾患，目前尚未见有效治疗的报道。可以选择的治疗方法有：①免疫抑制疗法，与抗精子抗体的治疗类似；②IVF-ET，用辅助受精技术如单精子卵母细胞内注射及辅助孵出技术等方法。